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随着顺义王遇刺，蒙古各部进一步分裂对立，明廷趁机加大对蒙古的管理和融合。
通过整编、联姻（前期主要是远支宗室和大臣，后期则招纳部落首领入京为官并许婚配，子嗣成年后返回卫所任职）、会盟、封赏、赈济、朝觐、重教等政策，加强对蒙古诸部上层人物及部民的笼络与辖治，并最终将外喀尔喀诸部纳入管理，在此基础上设立岭北都司，保障了地区二百余年的稳定。
万历五十年（1622年），蒙古诸部为万历帝上尊号“腾格里汗（天可汗）”，但是被他以“普天之下，莫非王土，朕乃天下万民之主，无需另上尊号”为由拒绝，自此，天下部族皆以皇帝称之。
此后，明廷还推行“以夷制夷”的周边政策，征召乌斯藏、岭北、朔方（宁夏等卫并土默特旧地改）和大宁等都司参与征讨吐鲁番等以收复西域故地、阻击沙俄哥萨克东进。对西南推行“改土归流”，趁内乱先后讨伐缅甸、暹罗，重设交趾布政使司。
此外，还组织远征船队从永宁出发，经流鬼半岛发现了泰昌海峡（大陆与海东之间的海峡），经安东群岛（土著称阿留申群岛）抵达海东（泰西人称“美洲”）。虽大部分目标得以实现，但多年征伐也导致民力不支，至十八世纪中后期，除了继续开拓移民海东外，其他征讨都逐渐停止。
后面这些事情，秀保自然是看不到了，更不能左右，不过他自认已经尽力，后续如何，听从天命。
返回日本后，明廷赏赐络绎不绝，勘合贸易更是全面放宽，日本的经济社会加速恢复发展，秀保的威望也与日俱增，这在丰臣宗家看来，似乎不是什么好事。
庆长十八年（1613年）正月中，池田辉政病逝，为开年蒙上了一层阴影，这位秀保甚为倚重的丰臣旧臣，临终前将春日山藩四十一万石交给了嫡子池田利隆，秀保虽然同意，可心中难免担忧，这样的大大名今后在日本扮演什么样的角色，很难做出准确判断。
这年，秀赖年满二十岁，而他的官职却始终停留在右大臣。反而是秀保的几个儿子，嫡子（16岁）晋位权大纳言，长子（17岁）晋位中纳言，这让宗家和秀保之间的关系颇为微妙，甚至是有些紧张。
秀保之所以如此，也是秀赖咎由自取。多年来，他的性情没有多少改变，暴戾之气也未有收敛，这时候适当敲打敲打，秀保自以为能让他有所警醒。
但秀赖却并未体会到这点，反而因为传闻“菊亭晴季即将担任关白”而更加憎恨秀保，进而暗中联络石田三成和增田长盛，意图于丰臣秀吉忌日行刺秀保。
三成大惊，立即写信阻止，增田长盛也命次子回信秀赖，让其切莫听信风言风语，继续忍耐。
然而次子担心惹祸上身，竟然将书信交于长崎奉行后藤基次，基次得信后立即派人告知秀保。
秀保虽然愤怒，但还是要顾及宗家的颜面，他拒绝了家臣提出的让秀赖亲自前往伏见说明情况的提议。
“叫了这么多年的‘少主’，现在让他来伏见向我谢罪，总觉得有些不妥。”秀保心中有所顾虑。
“主公开幕已有十年，您的坚持，除了削弱幕府的威信，现在已没有其他意义。”藤堂高虎谨慎地提醒道，“当年费尽心思‘改换门庭’、开幕立府不就是为了避免再被大坂的名分桎梏么，现在，是时候改变了。”
“你的意思我明白，”秀保点了点头，解释道：“可是仅凭一封信，就直接把人喊来伏见，似乎有些小题大做，会让人觉得是借题发挥有意为之。那些丰臣氏旧臣还在盯着呢，这时候还是要有个态度，不能落人口实。这样一来，后面的事情才能‘名正言顺’、顺理成章。”
“臣明白了，主公是想让那些家伙先坐不住，争取大义名分？”藤堂高虎似有所悟。
“没错，我想看看，到底有哪些家伙躲在角落里盯着我们，这次，要让他们自己跳出来见见太阳。”秀保眼中闪过一丝寒光。
于是乎，五月十四日，秀保亲自前往大阪，当着淀姬和片桐且元的面与秀赖对质。
但事情的发展超出了秀保的想象，证据面前，秀赖竟然恼羞成怒，拔刀乱砍，淀姬见状立即冲上前去劝阻，却被秀赖砍中要害。
秀保盛怒之下，立即命人将秀赖软禁在寝室，片桐且元等人本想劝阻，却被秀保亲卫一并扣押。
众医师虽全力抢救，终因失血过多、无力回天。当天深夜，面色煞白的淀姬紧紧依偎在秀保怀中，有气无力地抚摸着秀保的脸颊。
弥留之际，秀保含泪亲吻了她的额头，并轻声念了一声“茶茶”，听罢，这位大坂城的女主人流下了两行热泪，微笑着离开了这个让她又爱又恨的时代。
淀姬的离世，切断了秀保对秀赖的最后几丝隐忍和幻想，随即决定废黜秀赖丰臣栋梁之位。
次日清晨，秀保着长子丰臣秀贤、三木藩主福岛高吉率兵两万进入大阪，强行替换城内守军，切断丰臣秀赖与外界联系。
两天后，秀保奏请天皇下旨，以秀赖嗜杀弑母、残暴跋扈为由废除其丰臣栋梁之位，由其子国松暂代丰臣宗家事务。
得此消息，秀吉旧臣果然反应激烈。安昙藩主速水守久、松任藩主松浦秀任、小松藩主郡宗保整顿兵马，意欲有所行动；水户藩主石田三成、黑木藩主增田长盛动身上洛，名为请罪实则对秀保施压；宇喜多秀家、福岛正则、加藤嘉明等实力派也上书秀保，希望秀保能三思而行。
经历多日的内心煎熬和思想斗争，七月十五日，秀赖终究还是在石田三成、增田长盛陪同下进入伏见向秀保请罪，幕府终于以这种方式明确了与丰臣宗家的地位和差距。
尽管仍为淀姬的离世哀痛，对秀赖的不争气感到忿恨，但念及众人反对，加之初步目的已达到，秀保于是决定妥协，应允仍以丰臣秀赖为丰臣栋梁，但剥夺其山城及堺港的封地，仅保留河内、摄津、部分和泉，石高从一百〇二万石削减至七十万石。
